Роль тромбофилии в развитии синдрома потери плода

Согласно современным литературным данным, одной из важнейших причин  развития синдрома потери плода являются врожденные (генетические) и приобретенные тромбофилии. К числу наиболее часто встречающихся приобретенных тромбофилий относят  антифосфолипидный синдром (АФС). В настоящее время АФС выделен в  отдельную нозологическую единицу и представляет собой симптомокомплекс,  сочетающий определенные клинические  признаки и лабораторные данные - рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы, акушерскую патологию в виде привычного невынашивания беременности (синдром потери плода), иммунную тромбоцитопению и/ или  неврологическую патологию, что обусловлено циркуляцией антифосфолипидных антител (АФА) в крови [1,3,5,6,8]. В 2002 году АФС был признан системной патологией и может проявляться одним или одновременно несколькими клиническими признаками со стороны различных органов, вплоть до развития так называемой катастрофической формы АФС, характеризующейся острой мультиорганной недостаточностью, напоминающей таковую  при ДВС- синдроме с развитием острого респираторного дистресс-синдрома, поражением ЦНС в виде инсультов, транзиторных ишемических атак, а также инфарктами миокарда, гастроинтестинальных органов, надпочечниковой недостаточностью и т.д. Актуальность проблемы очевидна также в связи с широким распространением оральных контрацептивов, заместительной гормонотерапии, хирургическими вмешательствами с длительной иммобилизацией.  Таким образом,  врачи любой специальности  могут сталкиваться с проявлениями АФС, что  представляет собой общемедицинскую проблему.

Для правильного подхода к диагностике АФС в разных сферах медицины необходимо знать перечень заболеваний, как непосредственно вызванных им, так и сопровождающих его.

Не останавливаясь на отдельных звеньях патогенеза АФС, подробно описанных в известных публикациях [1,3,4,6,11,13], отметим, что к АФА относятся следующие разновидности антител: волчаночный антикоагулянт (ВА) – антитела, способные in vitro подавлять фосфолипидзависимые коагуляционные реакции; антитела к кардиолипину (АКЛА), реагирующие с иммобилизированным отрицательно заряженным фосфолипидом (кардиолипином); антитела, обуславливающие ложноположительную реакцию Вассермана; антитела, реагирующие со сложными антигенными детерминантами, образующимися в процессе взаимодействия фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков, обладающих естественной антикоагулянтной активностью (β2-гликопротеин-1 и другие). АФА представляют собой семейство ауто- и аллоиммунных иммуноглобулинов, связывающих фосфолипид-протеиновые комплексы. К аутоиммунным АФА относятся первичные (без системной красной волчанки (СКВ) и других заболеваний), вторичные (при СКВ и других заболеваниях соединительной ткани), а также обусловленные лекарственными средствами (хинидин, хинин, гидралазин, пропионамид, фенотиазин, интерфероны, кокаин). К аллоиммунным АФА относятся антитела при инфекции и при злокачественных новообразованиях [3]. Исходя из этого, АФС может встречаться в терапевтической практике (вторичные аутоАФА при СКВ, различных аутоиммунных заболеваниях, синдроме Бехчета, синдроме Шегрена, АФА, связанные с приемом лекарственных средств); онкологии (аллоиммунные АФА при злокачественных новообразованиях), инфекционной (аллоиммунные АФА), гематологической (аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, лимфопролиферативные процессы) и других практиках.

Наиболее яркие проявления АФС заставляют больных обращаться к хирургам (рецидивирующие тромбозы артерий и вен конечностей), невропатологам (транзиторные ишемические атаки, инсульты, мигрень, синдром Шеддона, окклюзия церебральных сосудов, церебральные тромбозы в сочетании с эссенциальной гипертензией, хорея и др.), офтальмологам (неврит зрительных нервов, окклюзия сосудов сетчатки), кардиологам (ранние инфаркты миокарда в возрасте около 45 лет, тромбоэмболии в постинфарктном периоде, поражения клапанов сердца), пульмонологам (геморрагические инфаркты легких, тромбоэмболия легочных артерий), дерматологам (ретикулярное ливедо как в рамках синдрома Шеддона, так и при СКВ, болезнь Дего, некротизирующая пурпура и т.д.), гематологам (тромбоцитопения, рецидивирующие тромбозы), акушерам-гинекологам (привычное невынашивание, внутриутробная задержка развития (ВУЗР), гибель плода, преэклампсия, ДВС в акушерской практике), неонатологам (при необ’яснимом тромбозе у новорожденных).

Особенное внимание обращает на себя такой дополнительный фактор риска тромбозов, как беременность, которая даже в физиоло-гических условиях сопровождается гиперкоагуляцией, а во время беременности риск тромбоэмболии повышается в десятки раз [2,7,8,9,11, 14].

Если в первом и втором триместре беременности при АФС бывает невынашивание, синдром задержки развития плода( СЗРП) , преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) и внутриутробная гибель плода, то в более поздние сроки на фоне гиперкоагуляции, свойственной нормальной беременности, провоцируются тромбозы, в том числе послеродовом и послеопе-рационном периодах. У 15-20% беременных наблюдается тяжелое течение гестозов, преэклампсия, во время которой обнаруживаются антикардиолипиновые антитела (АКЛА). Из 7 случаев тяжелой преэклампсии в 3 развиваются тяжелые нарушения гемостаза, вызывающие тромбоз глубоких вен или нарушение мозгового кровообра-щения. При трех и более самопроизвольных абортах в I триместре беременности, либо гибели плода во II и III триместре беременности необходимо исключать АФС. 10-20% самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности обусловлены иммунными нарушениями. При однократном самопроизвольном аборте их обнаруживают у 16% женщин, а среди больных СКВ или другими коллагенозами – в 2 раза чаще [1]. Необходимо также помнить, что во время беременности может наблюдаться разнообразная симптоматика, свойственная АФС (от неврологических до кожных проявлений) [6].

В настоящее время выделяют следующие основные формы АФС: АФС у больных с достоверным диагнозом системной красной волчанки (СКВ); у больных с волчаночно-подобными проявлениями; первичный АФС, при котором клинические проявления СКВ отсут-ствуют; катастрофический АФС и АФС без АФА [6].

Редкой, но наиболее тяжелой формой АФС является так называемый катастрофический вариант с практически тотальными тромбозами сосудов жизненно важных органов, в результате чего возникает острая мультиорганная патология. Клинически эта форма АФС проявляется нарушением ЦНС, включая развитие ступора, дезориентации, параличей, а также вызывает дыхательную и надпочечниковую недостаточность, множественные инфаркты миокарда, желудочно-кишечного тракта, почек и т.д. Во многом клиническая симптоматика, разворачивающаяся при катастрофическом АФС, напоминает острый ДВС-синдром. В обоих случаях происходит характерная реакция микроциркуляторного русла в виде стаза и микротромбозов, а в периферической крови обнаруживается гипокоагуляция.

Разработаны критерии диагностики АФС (по Alarson-Segivia-D. et al., 1992): Определенный АФС ставится при наличии двух и более клинических проявлений (рецидивирующие спонтанные аборты, венозный тромбоз, артериальная окклюзия, язвы ног, сетчатое ливедо, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, высокий уровень АФА IgG или IgM). Вероятный АФС ставится при одном клиническом проявлении и высоком уровне АФА или двух и более клинических проявлениях и умеренном увеличении уровня АФА [6,9]. 

Таким образом, патология гемостаза и связанные с ней тромбозы и геморрагии продолжают оставаться весьма актуальными для всей клинической медицины и, в частности, для акушерства, гинекологии и перинатологии.

Больная А.А., 28 лет, поступила в клинику с жалобами на боли внизу живота, преимущественно слева, пояснице, левой переднегрудной и подлопаточной областях, покалывания и боли в левом подреберье, сильные боли и ограничение подвижности левой нижней конечности, общую слабость и сухость во рту.

Считает себя больной в течение месяца. После переохлаждения внезапно появились боли в левой половине грудной клетки, одышка, общая слабость, повышение температуры тела до 39-40⁰C. При осмотре терапевтом выявлена жидкость в левой плевральной полости, в связи с чем больная была направлена в республиканский противотуберкулезный диспансер (РПТД), где произведены рентгеноскопия органов грудной клетки и  томография верхней левой доли (5-7 см). Обнаружено небольшое количество жидкости в левой плевральной полости, довольно массивные плевральные напластования, ограничивающие дыхательную подвижность диафрагмы. Сердце значительно увеличено в поперечнике, талия сглажена на уровне II-III дуг. Из плевральной полости было эвакуировано 200 мл геморрагической мутноватой жидкости. После эвакуации жидкости в малом круге кровообращения имелся выраженный застой. Во время ЭКГ обнаружены дистрофические изменения миокарда в левых отделах сердца. Общий анализ крови – лейк 1800x10⁹/л, нф – 50%, лф -46%, мн -4%, пч -4%, Гв -8,6г%, СОЭ -8мм/ч. Общий анализ мочи – белок 1,49%, лейк - 7-10 в п/зр, эр - 2-4 в п/зр, эпителий плоский – в незначительном количестве, цилиндры зернистые - 3-4 в п/зр, гиалиновые - 0-1 в п/зр. Проба Манту отрицательная. В мокроте  микобактерии туберкулеза (МБТ) не обнаружены. Возникло предположение  о патологии крови, и больная была направлена в Институт гематологии, где болезнь крови исключена. Там же было предложено обследование в республиканском  Центре перинатологии , акушерства и гинекологии( РЦПАиГ) в связи с невынашиванием. Однако из-за появления сильных болей в области левой нижней кочечности и увеличения ее в объеме больная из РЦПАиГ вновь была направлена в РПТД с подозрением на туберкулез гениталий.

Из анамнеза жизни стало известно, что пациентка росла и развивалась нормально. Из перенесенных в детском возрасте инфекций отмечает инфекционный паротит. Оперативных вмешательств не отмечает. Менархе в 14 лет, регулярные циклы установились сразу, менструации умеренные, безболезненные, по 4-5/30 дней. В течение последнего года менструации стали нерегулярными, по 4-5/40-55 дней, резко болезненными. Замужем 8 лет. Всего было 7 беременностей. 1, 3, 5 завершились самопроизвольными абортами в сроке 12 недель, 2 и 7 – самопроизвольными абортами в сроке 8 недель, 4 – гибелью плода в сроке 20 недель, 6 –гибелью плода в сроке 16 недель.

При поступлении общее состояние средней тяжести. Кожные покровы бледные. Левая нога по сравнению с правой утолщена вдвое, отечная, синюшная, пульсация сосудов в подколенной ямке отсутствует. Определяется болезненность в левой паховой и подвздошной областях. При перкуссии легких в области нижней доли левого легкого – укорочение легочного звука, аускультативно – ослабление везикулярного дыхания. Сердечные тоны ясные, чистые, границы сердца не увеличены. АД – 110/60 на обеих плечевых артериях, пульс – ритмичный, частый, 115 ударов в минуту. Язык слегка суховат, обложен белым налетом. Живот мягкий, болезненный в нижних отделах, особенно слева. Границы печени несколько увеличены, селезенка увеличена, болезненна. Стул и мочеиспускание в норме. Симптом Пастернацкого отрицателен билатерально.

При гинекологическом исследовании: оволосение по женскому типу, наружные половые органы развиты правильно, влагалище нерожавшей женщины, шейка матки цилиндрической формы, выделения скудные, слизистые. Тело матки в anteversii-flexii, нормальных размеров, подвижное, безболезненное при пальпации. Оба придатка в размерах не увеличены, пальпация болезненна, преимущественно слева.

Общий анализ крови –Гв -72г/л, э – 2,3x10¹²/л, ЦП – 0,9, лейк - 4400 x10⁹/л, нф – 55%, эо -2%, лф-37%, мн-10%, СОЭ -55мм/ч. Общий анализ мочи в пределах нормы. Биохимический анализ крови: общий белок -122г/л, альбумин -35,75г/л, γ-глобулин -86,25г/л, холестерин -156 ммоль/л, общий билирубин -12,1 мкмоль/л, свободный билирубин -10,3мкмоль/л, связанный билирубин -1,8мкмоль/л, глюкоза -5,96мкмоль/л, тимоловая проба -2,5, АЛТ -0,15мкмоль/мл-час, АСТ -0,13 мкмоль/мл-час, время свертывания -10 мин 20сек, ретракция сгустка -0,42, время рекальцификации -124 сек, протромбиновый индекс -52%, фибриноген -13,5мкмоль/л.

В крови обнаружены IgG к цитомегаловирусу -8u/ml, а также IgG к вирусу простого герпеса 2-2,44 у.е. Уровень холестерина и α-амилазы в крови в пределах нормы. Возбудители туберкулеза в отделяемом цервикального канала методом полимеразной цепной реакции не обнаружены. Антитела к возбудителю токсоплазмоза не обнаружены. Реакция Райта слабоположительна. Реакция Хеддельсона 1:50. С-реактивный белок +++.

Допплерфлоуметрия сосудов нижних конечностей выявила флеботромбоз левого подвздошно-бедренного сегмента.

Эхоскопия органов брюшной полости обнаружила увеличение печени, изменение ее паренхимы по типу жирового гепатоза, увеличение селезенки, выраженный метеоризм. По эхоскопии органов малого таза патологии нет.

Обзорная рентгеноскопия легких от 28.09.99 – усиление легочного рисунка с обеих сторон, плохое раскрытие левого синуса в нижних отделах, ограниченная подвижность купола диафрагмы.

Эхокардиография увеличения полостей не обнаружила, имеется повышение эхогенности соединительнотканных структур, гиперкинетический синдром.

Инфекционист наличие инфекционного заболевания исключил.

ТПГАб РФ, анти-нДНК, АНФ отрицательны.

ЦИК 800 ед. ОП. АФС-скрининг -12,7и/мл. Тест на ВА положителен.

АФС–скрининг (антитела к фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидилэтаноламину, фосфатидиловой кислоте). Ложноположительный серологический тест на сифилис (АКЛА) положителен, МРП++++, RW отрицателен, VDRL 4 +1/32, муж- р-ии отрицательны. Учитывая положительные результаты тестов и наличие антител, дополнительные исследования не проводились (антитела к кофакторам – β2 –гликопротеину I, протромбину, аннексину V, протеину С и др (IgG, IgM)).

На основании тщательного анализа анамнеза, клинической картины и проведенного исследования выставлен диагноз: “Антифосфолипидный синдром”. Такие разрозненные клинические проявления, приведшие к госпитализации больной в самые разные учреждения, как нарушение реологических свойств крови, повышающее риск тромбозов, флеботромбоз левого подвздошно-бедренного сегмента, привычное невынашивание, ТЭЛА с последующим развитием геморрагического плеврита в недавнем прошлом, а также дистрофические изменения миокарда, изолированная дисфункция левого желудочка, жировой гепатоз печени, спленомегалия были расценены как основные симптомы отдельной нозологической формы – АФС.

Начата соответствующая терапия.

Анализ вышеприведенного наблюдения демонстрирует трудности, связанные с постановкой диагноза АФС, заключающиеся в малой осведомленности широкого круга врачей самых различных специальностей относительно вышеотмеченной нозологической единицы, в отсутствии возможности полноценного лабораторного обследования на предмет наличия АФС. Меж тем, правильное понимание отдельных звеньев патогенеза АФС и интерпретация его клинических проявлений в разных сферах практической медицины позволили бы связать воедино разрозненные симптомы заболевания для правильной организации мероприятий по диагностике и лечению данной патологии. Это особенно актуально в акушерстве, гинекологии и перинатологии с точки зрения профилактики и лечения невынашивания, ВУЗР, преэклампсии, необъяснимых тромбозов новорожденных, осложнений после любого хирургического вмешательства, в том числе после выскабливания полости матки, в частности при мертвом плоде и т.д.

В нашем наблюдении черты АФС проявились не только в акушерско-гинекологическом, но и во фтизиатрическом, гематологическом, инфекционном, терапевтическом, кардиологическом, хирургическом аспектах. Следовательно, заболевание встречается не столь уж редко, как это принято считать, а чаще проходит незамеченным, под маской других патологий и предопределяет неудачи лечения. Отсюда вытекает необходимость определения четких критериев диагностики, которые можно сформулировать следующим образом:

1. Тщательный сбор анамнеза (2 и более самопроизвольных абортов в I триместре беременности, либо гибель плода во II и III триместрах, преэклампсия и эклампсия, ВУЗР, ДВС-синдром, реци-дивирующие тромбозы артерий и вен, ТЭЛА, тромбозы глубоких вен без видимых причин (хирургические вмешательства, иммобилизация, злокачественные новообразования и т.д.), транзиторные ишемические атаки, церебральные тромбозы в сочетании с эссенциальной гипертензией, необычная локализация тромбов (мезентериальные, каротидные), ранние инфаркты миокарда, поражения клапанов сердца, хорея, неврит зрительных нервов, острая потеря зрения и др. требуют исключения АФС).
2. Окончательным методом диагностики АФС является определение АФА. На первом этапе производится скрининг сывороток на наличие ВА. Определяют тесты активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и каолинового времени или активированного времени рекальцификации (АВР), которые основаны на удлинении фосфолипидзависимых коагуляционных проб in vitro. К сожалению, удлинение АЧТВ является малочувствительным тестом. Тест, основанный на удлинении АВР, более чувствителен. Положительные результаты скрининг-тестов при выявлении тромбофилического состояния позволяют считать его с большой вероятностью обусловленным АФС. На втором этапе для дифференциации между присутствием в плазме ВА и дефицитом коагуляционных факторов используют подтверждающие тесты, основанные на оценке коррекции нарушений при смешивании (1:1 или 4:1) сыворотки плазмы больного и плазмы здорового донора, не содержащей тромбоцитов. У больных с ВА будет происходить только частичная коррекция. При дефиците факторов свертывания крови – полная коррекция до нормального уровня. Если после смешивания плазмы можно предположить наличие ВА, проводятся более чувствительные подтверждающие исследования, такие, как время разведения с ядом гадюки Рассел (dRvvT). Необходимость проведения этих тестов обусловлена тем, что ВА встречается не только у больных с АФС, но обнаруживается и у здоровых людей и при большом количестве других состояний (вирусная инфекция, использование антибиотиков, у больных с СКВ и т.д.). Тест dRvvT должен быть выполнен сразу после теста АЧТВ независимо от результатов последнего. На сегодняшний день это самая чувствительная реакция на ВА. Тест не только высокочувствителен, но и специфичен благодаря такому этапу, как нейтрализация путем добавления фосфолипида. Необходимо подчеркнуть, что фосфолипид ни в коем случае не должен быть дериватом тромбоцитов. Идеально подходит кефалин (фосфатидилэтаноламин). Важным обстоятельством является то, что обнаружение ВА в некоторых случаях лучше коррелирует с развитием тромботических осложнений, чем уровень АКЛА. Затем определяют антитела к кардиолипиновому антигену. Обнаружение АКЛА довольно несложно, и метод ELISA является методом выбора. В настоящее время возможно определение всех 3 идиотипов IgG, IgA, IgM. Наибольшее диагностическое значение имеют АКЛА IgG, особенно, если они выявляются в высокой концентрации. Информативность исследования повышается за счет выявления антител, реагирующих со сложными антигенными детерминантами, образующимися в процессе взаимодействия фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков, таких как антитела к β2-гликопротеину, антитела к фосфатидил-серину, фосфатидил-инозитолу и фосфатидиловой кислоте, а также антител, обуславливающих ложноположительную реакцию Вассермана. Обсуждается возможность АФА-негативного подтипа АФС, при котором отсутствуют серологические маркеры этого  синдрома - АКЛА и ВА. Описаны больные с характерными клиническими проявлениями и АФС, в сыворотке крови которых отсутствовали АКЛА и ВА, но были обнаружены антитела к фосфо-липидсвязывающим белкам - β2-гликопротеину – I.
3. Обязательное, не менее чем двухкратное определение АФА. При АФС наблюдается стойкое увеличение титров АФА, а на фоне различных инфекций или приема некоторых лекарственных препаратов – транзиторное повышение концентрации антител. У некоторых больных с классическими проявлениями АФС, особенно с акушерской патологией, могут отсутствовать АКЛА, но выявляться ВА. Следовательно, обнаружение ВА стандартными методами следует рассматривать как серологический критерий АФС.

Литература

1. Баймурова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии повторных потерь плода, обусловленных приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: Дис. …д-ра мед. наук. – М., 2006. – 260 с.
2. Бицадзе В.О. Принципы диагностики и патогенетической профилактики основных осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: Дис. … д-ра мед. наук – М., 2003. – 268 с.
3. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром. – М.: РУССО, 2000. – 373 с. 
4. Мари Э.Вуд, Пол А. Банн //Секреты гематологии и онкологии. Москва, 1997. с.125-133.
5. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Насонова В.А. //Терапевтический архив, 1998, N 5, с. 83-87.
6. Ревматические болезни (Руководство по внутренним болезням), под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука – Москва, 1997.–с.218-225.
7. Салина Т.Е. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа у беременных с привычным невынашиванием и гестозами: Дис. канд. мед. наук. – М., 1998.
8. Антитела к фосфолипидам и синдром потери плода / Под ред. А.Д.Макацария/ Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. – М., 2001. – с.209-252.
9. Макацария А.Д., Хизроева Д. Х. и др. Антифосфолипидный синдром (от сомнительных до катастрофических форм) в акушерской практике. // Омск. научн. Вестн. – 2005. - N 1. – с.27-29.
10. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М.:Триада-Х, 2002. – с.304.
11. Breddin H.K. //Clin. Appl. Thrombosis./ Hemostas.- 1998. –Vol.4, N 2. –p.87-95.
12. Daniel J.McCarty, William J.Koopman. Arthritis and allied conditions textbook of reumatology. Vol.2. Philadelphia, London, 1993. p.1201-1208.
13. Finazzi G. //Haematologica. – 1997. –Vol.82, N 1. –p.101-105.
14. Galie N., Humbert M., Vachiery J.L., Vizza C.D.,Kneussl M., Manes A., Sitbon O., Torbicki A., Delcroix M., Naeije R., Hoeper M., Chaouat A., Morand S., Besse B., Simonneau G. Arterial Pulmonary Hypertension and Beraprost European (ALPHABET) Study Group.Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo contolled trial // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2002 May 1;39(9):1496 – 502.
15. Serrano A. Antiphospholipid syndrome and asymptomatic carriers of antiphospholipid antibody: prospective analysis of 404 individuals //J. Rheumatol.–2004 Aug; 31(8)1560- 7.
16. Harris E.N., Spinnato J.A. Should anticardiolipin tests be performed in otherwise healthy pregnant women/ Am. J. Obstet. Gynecol. 165: 1272, 1991.

Вопросы, ответы, комментарии